一文读懂 黑色素瘤的（新）常规治疗

德国药理学审计分析所的 van Zeijl 近期对皮肤癌的（另行）主要用途疗法来进行了控制系统流行病学，书评刊出在 European Journal of Surgical Oncology。

东欧每年有近千人惨死于皮肤癌，其肾癌仍近年来增长，现今 IIa-c 期和 III 期病人的 5 年生存环境率都为 55～80% 和 40～78%，IV 期病人的 1 年生存环境率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病人，开刀仍是疗法的基石，但毕竟优化术式，仅仅改用开刀都无法促使提较高生存环境率，必须借助主要用途疗法暴力手段。

控制系统靶向疗法和致病疗法已被属实有效性，分析者检索了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可切除皮肤癌的特别 II/III 期药理学分析，以指标（另行）主要用途疗法对长期性皮肤癌的。

主要用途疗法

主要用途疗法的药理学分析主要集中的在移出淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境率 ≤ 50% 的 III 期术后的病人，部份药理学分析针对长期性 II 期病人或 IV 期病人。疗法方式最主要化疗、致病疗法、细胞因子、乙型肝炎、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 酶抑制作用剂（简述绘出 1）。

绘出 1 皮肤癌控制系统疗法的转变

1． 化疗

尽管中的间体率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移出性皮肤癌的国际标准疗法可行性，中的位生存环境为 5.6～11 月初。由于既往分析样本量比较大，DTIC 和 MTIC 的还有待促使分析。

2． 致病疗法

致病疗法是通过介导病人致病控制系统、增强致病接收者来对抗击癌症，领域现螺旋状较佳。由于皮肤癌是致病原性最强的癌症之一，近数十年该领域分析普遍， 1995 年细胞因子 a（IFNa）被批复用做主要用途疗法，2011 年开始致病若有酶抑制作用剂迅速兴起，这些致病疗法有更较高的中的间体率、更长的惟独生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 细胞因子

IFNa 疗法后期皮肤癌的效果并未得不到属实，FDA 批复 IFNa 用做主要用途疗法是基于 1995 美国西北部协作组的一项随机相比较 试验中（RCT），该试验中辨识较高静脉注射 IFNa 无法延至无罹患生存环境（RFS）和 OS，但该分析的样本量相对于比较大（n = 280）且分析辨识口服致癌不亚于。之后的 RCTs 和其他分析都未能属实 IFNa 能延至远期无移出生存环境（DMFS）和 OS。

该口服假定歧异的另一个可能就是其致使的致癌主导作用致使降低了病人的生存环境数量级。愿景分析应致力于识别受惠于 IFN 疗法的亚组这群人，以避免无获益这群人做过分的疗法。现今发现PET（IFN-a-2b）似乎能延至 IIb/III-N1 期和发炎型病人的 RFS 和 DMFS。

同上 1 正在来进行或已进行时的长期性皮肤癌主要用途疗法的 III 期药理学分析

1NCT01502696分阶段T(2-4)bN0M0样本量1200处理事件2年PEG IFN-a 2b相比较检视性分析站起OS, RFS, QoL, 致癌精神螺旋状态R进行时小时20202NCT01274338分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理事件

1 年伊匹类药物击

相比较1年较高静脉注射分拆IFN-a 2b站起

OS, RFS, QoL, 致癌

精神螺旋状态

C

进行时小时

2018

3

NCT00636168

分阶段

III

样本量

951

处理事件

3 年伊匹类药物击

相比较

口服

站起

OS, RFS, QoL, 致癌

精神螺旋状态

F

进行时小时

2015

4

NCT02506153

分阶段

III 或 IV

样本量

1378

处理事件

1 年帕母类药物击

相比较

1 年较高静脉注射分拆 IFN-a 2b

站起

OS, RFS, QoL, 致癌

精神螺旋状态

R

进行时小时

2020

5NCT02362594分阶段

III

样本量

900

处理事件

1 年帕母类药物击

相比较

口服

站起

OS, RFS

精神螺旋状态

R

进行时小时

2023

6

NCT02388906

分阶段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理事件

1 年伊匹类药物击和口服匹配纳武类药物击

相比较

1 年纳武类药物击和口服匹配伊匹类药物击

站起

OS, RFS

精神螺旋状态

C

进行时小时

2019

7

NCT01667419

分阶段

III

样本量

475

处理事件

1 年威罗菲尼

相比较

口服

站起

OS, RFS, QoL, 安全性

精神螺旋状态

C

进行时小时

2020

8

NCT01682083

分阶段

III

样本量

852

处理事件

1 年达天兔尼或曲美替尼

相比较

口服

站起

OS, RFS, 安全性

精神螺旋状态

C

进行时小时

2018

备注

R-征募，C-暂停，F-进行时，PEG-PET化，IFN-细胞因子，

OS-总生存环境，RFS-无罹患生存环境，QoL-生存环境疗法

2) 乙型肝炎

皮肤癌乙型肝炎可主导作用做一般来说的致病中的间体以阻拦移出。皮肤癌线粒体同上述多种相同的特别抗击原，最期望的乙型肝炎是能包含所有特别抗击原均需抗击原递呈线粒体（APC）识别并主导作用做充分的致病接收者。以前抗击原同上征和主导作用做的致病抑制作用相对于较弱，此时乙型肝炎可能更好地发挥主导作用。

利用增生线粒体产生的乙型肝炎是典型的概念化疗法，但提纯这些乙型肝炎为时很短，这给同种样乙型肝炎的领域留下了空间。既往药理学分析辨识现今的同种样乙型肝炎的不好，有些甚至可能无害，而增生乙型肝炎现螺旋状较佳，2014 年 Wilgenhof 等利用增生树突螺旋状线粒体（DC）疗法 III/IV 期术后病人，6.4 年中的位随访期过后有 1/3 病人惟独生存环境且超过 50% 的病人存活。

3) 抗击 CTLA-4 抗击体

线粒体致癌 T 线粒体特别抗击原 4（CTLA-4）是致病若有特异性酶抑制作用剂，CTLA-4 结合 APC 能抑制作用 T 线粒体功能，进而削弱病人自身的致病中的间体。伊匹类药物击可以阻碍 CTLA-4 主导作用，促进 T 线粒体还原和增生。药理学医师需要警惕伊匹类药物击的副主导作用，最近似于于的不良中的间体最主要过敏、细菌性、内分泌控制系统副中的间体（如输卵管机能变差、甲螺旋状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、瘙痒和重度疲劳。

2010～2011 年两项结果显示 III 期 RCTs 均辨识伊匹类药物击值得注意提较高 III-IV 期病人中的位 OS，28.5% 的病人疾病得不到了控制。因此东欧处方药管理局（EMA）于 2011 年批复伊匹类药物击用做 III 和 IV 期不必切除皮肤癌病人的疗法。现今有数项药理学分析仍在来进行，以分析相同静脉注射伊匹类药物击针对相同分阶段病人的。

4) 抗击 PD-1 抗击体

自然而然惨死亡肽-1（PD-1）与 CTLA-4 近似于，也是线粒体同上面的 T 线粒体共抑制作用特异性。出现异常有组织中的 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后无法抑制作用过份的致病接收者，维持致病耐受。皮肤癌线粒体同上述 PD-L1 无法抑制作用 T 线粒体还原和增生，抗击 PD-1 抗击体无法阻碍这一主导作用。

相比伊匹类药物击，抗击 PD-1 抗击体的副主导作用较更少再次发生但致癌相当，主要的副主导作用最主要过敏、细菌性、肝炎甚至肺栓塞、内分泌疾病、原发性、肾功能变差以及瘙痒、瘙痒症等皮肤致癌中的间体。

2015 年 EMA 批复抗击 PD-1 抗击体纳武类药物击和帕母类药物击用做疗法不必切除的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，翌年 FDA 批复联合领域纳武类药物击和伊匹类药物击疗法后期皮肤癌。分析属实纳武类药物击值得注意提较高 BRAF 野生型病人的 OS 和 PFS，随后分析课题开展了数项特别药理学分析比较抗击 PD-1 抗击体与抗击 CTLA-4 抗击体或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 抗击体用做可切除后期皮肤癌病人的，现今试验中仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 酶抑制作用剂

约 50% 的皮肤癌病人假定 BRAF 等位基因，等位基因与年平均有关。介导的苏氨酸激酶 BRAF 通过介导丝裂原还原肽激酶（MAPK）路中在线粒体增生中的发挥重要主导作用，而 MEK 是 MAPK 路中河段的组氨酸激酶。

分析辨识 BRAF 酶抑制作用剂威罗菲尼和达天兔尼无法持续性 III-IV 期 BRAF 等位基因的病人产生强烈的接收者，但 6～8 月初后病人亦会出现耐药和疾病进展，这种耐药部份是由于 BRAF 再促使介导或 MEK 等位基因（简述绘出 2）。

联合领域 BRAF 酶抑制作用剂和 MEK 酶抑制作用剂无法延至 PFS 和 OS，增加中的间体率。近似于于的口服副中的间体最主要结核、疲劳、痔疮、恶心和过敏，BRAF 酶抑制作用剂还能持续性肤损害，如瘙痒、光敏、过份角化，甚至皮肤。

绘出 2 BRAF 酶抑制作用剂再次发生耐药的原理

另行主要用途疗法

另行主要用途疗法不仅能改善对等的预后，还能提较高开刀切除率和局部控制率，其无法通过风险评估中的间体和术后病理来进行指标，对另行主要用途疗法不接收者的病人可以换成更合适的处理事件。长期性皮肤癌的另行主要用途疗法还处在以前收尾，以致病疗法为主，最主要细胞因子、抗击 CTLA-4 抗击体、抗击 PD-1 抗击体、BRAF 和 MEK 酶抑制作用剂、T-VEC，特别药理学分析仍在来进行中的。

（T-VEC 是一种溶瘤HIV，2016 年被批复用做疗法后期皮肤癌。T-VEC 无法在线粒体中的复制并兴奋这些线粒体产生粒线粒体-巨噬线粒体集落兴奋因子（GM-CSF），当这些线粒体裂解时 GM-CSF 被获释。）

小结

（另行）主要用途疗法在后期皮肤癌的较佳引发了普遍的关切，大家都在翘首所想 III 期药理学分析的验证结果，鉴于前期试验中检视到的不良事件致使影响病人家庭数量级，在关切 RFS 和 OS 的同时，也要十分重视生存环境数量级的指标。

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编辑： 汪宇慧